實驗室培育出來的「類腦器官」首次監測到腦電波

從整個生物學領域來看,幾乎沒有什麼比人腦發育這一研究課題更難的了。過去,研究人員只能從包括老鼠和猴子在內的動物大腦研究中得出一些關於人類大腦的間接線索,但是現在,「類腦器官」在世界各地的實驗室裡培育、成長,為科學家探究人類大腦最早階段的發育以及各種腦部疾病打開了一扇新的窗戶。

在Alysson Muotri頭部上方二百五十英里的位置,有一千個小小的腦細胞球體正在太空中航行。

這些被稱為「類腦器官」的腦細胞球體是幾個星期前在加利福尼亞大學聖地牙哥分校的生物學實驗室裡培育而成。生物學家Alysson Muotri和他的同事一起將人體皮膚細胞改造成幹細胞,然後誘導它們進一步發育,就如同腦細胞在胚胎中進行的發育一樣。這些類腦器官發育成大約針頭大小的球狀物,每一個球狀物都包含數十萬種不同類型的細胞,每種類型的細胞都會產生與我們人類大腦細胞相同的化學物質和電流訊號。

今年7月份,美國太空總署將這些類腦器官球狀物裝載到了一艘火箭之上,並將它們送到了國際太空站,這樣他們就可以進一步觀察這些類腦器官在零重力環境下會完成怎樣的發育。現在,這些類腦器官被裝在一個金屬盒子之中,透過袋裝營養液的形式來為它們輸送發育所需營養物質。

Muotri最近在他的辦公室中接受了媒體的採訪,他說道:「我認為這個階段這些類腦器官細胞體會進行瘋狂的複制,所以我們接下來會看到更大的類腦器官球體。」這些類腦器官球體最終會實現怎樣的發育成果?這是一個無論是科學家還是哲學家都無法回答的問題。

就在剛剛過去的八月底,Muotri和他的同事們報告,他們在這些類腦器官中監測到了簡單的腦電波。在成熟的人類大腦中,這樣的腦電波是由廣泛分佈的神經元網路同步發射形成。特定的電波模式與特定形式的大腦活動相關,例如記憶檢索和做夢等。除此之外,研究人員還發現隨著類腦器官的成熟,它們發出的電波也在不斷變化,這種變化的趨勢類似於早產兒大腦的發育變化。

南加利福尼亞大學神經生物學家Giorgia Quadrato沒有參與到這項新研究中來,但他也表示:「這真的太神奇了,在這之前沒人會相信存在這樣一種可能。」但與此同時她也強調不要對此做出過多地解讀,不要強行附加過多的意義。她和Muotri以及其他腦器官專家所培育的是類腦細胞的集合體,而不是真正的大腦。她繼續說道:「人們可能會說,'啊,這就像是早產兒的大腦一樣。'不,它們真的不是。」

現在距科學家用人類皮膚細胞培育出首個類腦器官僅僅過去了六年的時間。現在,類腦器官在世界各地的實驗室裡培育、成長,為科學家探究人類大腦最早階段的發育打開了一扇新的窗戶。

加利福尼亞大學聖地牙哥分校的研究人員正在嘗試利用類腦器官從微型程度上再現遺傳性腦部疾病和腦部感染這兩種病症。除此之外,他們還嘗試培育更大、更複雜的類腦器官。在最近的一項實驗中,科學家將一個類腦器官與一個蜘蛛形狀的機器人聯結到了一起,這樣兩者之間就可以進行訊號的交換。

八月底的這項最新研究成果發表在了《Cell Stem Cell》期刊雜誌之上,在這之後,關於「類腦器官最後可能變成什麼」這一問題的討論也愈發激烈起來。Muotri說道:「我的一些同事認為這些類腦器官永遠不會呈現出意識形態,但現在我並不能做出那樣的斷定。」

西雅圖艾倫腦科學研究所(Allen Brain Institute)首席科學家兼總裁Christof Koch認為,即便有一天科學家們能夠培育出具有微弱自我意識和認知的類腦器官,這其中還存在一個嚴肅的倫理問題。Koch說道:「我們越接近這一目標,就越有可能會得到一個具有感知能力、能夠感受到痛苦、憤怒和絕望的大腦。」

實驗室培育出來的「類腦器官」首次監測到腦電波

「我們遭遇了慘敗」

從整個生物學領域來看,幾乎沒有什麼比人腦發育這一研究課題更難的了。只要能從包括老鼠和猴子在內的動物大腦研究中得出一些關於人類大腦的間接線索,生物科學家們基本上就算滿足了。但是,人類大腦是如此獨特,以至於很難從其他物種的研究中獲得突破性的借鑒成果。也正是因為如此,研究人員在治療包括自閉症或精神分裂症在內的腦部疾病方面的表現令人失望。Muotri說道:「(在治療人類腦部疾病方面)我們直接遭遇了慘敗,我們可以治療一些動物的腦部疾病,但這種治療方式無法轉移給人類大腦。」

2006年,日本京都大學的生物學家Shinya Yamanaka開闢了人類大腦研究的新方法。他發現了一種包含四種轉錄因子蛋白質的混合物,這一混合物可以將普通的皮膚細胞轉變為幹細胞,並且這些幹細胞可以發育成為神經元、肌肉或血細胞。其他研究人員在此基礎之上,研究出了新的方法,可以讓這些幹細胞在器皿之中像微型器官一樣發育、成長。2013年,奧地利的一個研究小組首次成功培育出小型、可以短期存活的類腦器官。

在此之前,Muotri一直在研究自閉症患者的神經元。聽到這一消息之後,他很快就自己學會了將幹細胞轉化為類腦器官。他表示:「最令人感到驚奇的一點是這些類腦器官其實可以自己發育。」只要提供恰當的條件,類腦器官就開始了自己的發育、成長過程。現在,在Muotri的實驗室裡有數千個類腦器官,項目科學家Cleber Trujillo負責監測它們的發育、成長狀況。他表示,每天他至少有半天的時間都用在這上面。

培育類腦器官需要付出大量的工作,因為這整個過程不像是進行一場化學實驗,而更像是做蛋奶酥。研究人員必須不斷更換為細胞生長提供養料的營養液,並且密切關注細胞本身的變化。Trujillo說道:「我們需要對它們進行適當的引導,否則,它們就會變成別的東西。」

如果一切都成功地按照計劃進行,那這些細胞會最終變成類腦器官。這些細胞先成斑,其間形成管道,祖細胞圍繞管道分佈,並長出細胞索,然後其他細胞沿著這些細胞索繼續蔓延,形成連續的環。從許多方面來看,它們的形態很像我們人體皮質中的細胞。

Trujillo拿出一個半透明的鬆餅托盤,將它舉過頭頂。頭部上方的燈瞬間照亮了托盤裡那數百個小小的球狀物。只需要兩個月的時間,每個類腦器官內的細胞就能透過一種黏性分支網路聚集成一個球狀物。「他們喜歡彼此保持聯結的狀態」,Trujillo深情地說道。

Muotri和他的同事利用這些類腦器官,針對一系列疾病展開了實驗。例如,他們讓這些類腦器官感染寨卡病毒,透過這種方式去了解這一病毒具體是怎樣導致嬰兒產生嚴重的腦損失。去年,他們發現一款名為索非布韋(又譯為索氟布韋,英文名Sofosbuvir,已被批准上市用於治療肝炎)的藥物可以用於保護腦組織免受寨卡病毒的感染。瑞士洛桑大學的David Baud教授是寨卡病毒研究領域的專家,他表示這是一項很有前景的研究,這樣的研究要是以老鼠或者是個體神經元為對象會很難進行,「類腦器官為我們提供了一個最好的選擇」。

Fabio Papes是巴西坎皮納斯大學(University of Campinas)的一名神經系統科學家,他對此也是同樣的感受,因為他也在利用類腦器官研究遺傳性腦部疾病。目前,Papes正在與Muotri合作一起研究一種名為Pitt-Hopkins綜合徵(一種以智力殘疾為特徵的神經發育障礙)的疾病。這是一種罕見的疾病,患有此病的兒童不會說話,並且會經常性的癲癇發作。Papes用患者捐贈的皮膚細胞來培育類腦器官,以探究某些突變具體是怎樣導致這一疾病的形成這一問題。

「就這種特殊的疾病來看,用老鼠做實驗根本就沒用,」Papes說道,「顯然,你也不能打開那些患者的腦袋看看裡面到底出了什麼問題。要不是類腦器官為我們開闢了這樣一條全新的道路,這類疾病的探索之路根本就走不通。」

實驗室培育出來的「類腦器官」首次監測到腦電波

 

臨界質量

2016年,Priscilla Negraes還是Muotri實驗室的一名項目科學家,當時她就已經開始了「監聽」類腦器官這一研究課題。她在一個容器內裝配了64個電極,然後想辦法將這些類腦器官黏在容器底部。這樣一來當類腦器官內的神經元發射電波時,其中一個電極就會亮起。事實證明,這些類腦器官異常地「嘈雜」,並且每過一個週,它們的嘈雜程度就會增加一些。慢慢地,她注意到這其中有一些固定模式存在。大多數神經元會以同步爆發的方式發射電波,這看起來非常像腦電波的發射模式。

Negraes和她的同事開始找到腦電波專家進行合作,他們發現這些類腦器官與早產兒大腦之間存在一些相似之處。他們的神經元都會進行同步腦電波的發射,然後回歸平和與安靜。並且,這些研究人員發現,隨著類腦器官的不斷成長,爆發與安靜之間的間歇變得越來越短,這也是早產兒大腦發育成熟的一個重要特徵。

這一研究論文的作者之一Richard Gao是加利福尼亞大學聖地牙哥分校的一名研究生,他表示,兩者之間存在的這種相似性讓人感覺不同尋常,因為類腦器官和嬰兒大腦這兩者是如此的不同。他說道:「我認為並不是只有大腦全部的數十億個神經元共同作用才能產生這種模式,只要過了一個臨界量就可以。」

研究人員希望能夠讓這些類腦器官發育的更大、更複雜並且生命力更持久一些,這樣他們就能從中提取更多的訊息,而免疫細胞可能會讓這一切變成可能。被稱為小神經膠質細胞的這種免疫細胞不僅僅是用來對抗病原體,在大腦發育過程中,它們也作用於神經元分支的塑造,幫助這些分支發育成熟。Muotri實驗室的研究人員已經成功誘導小神經膠質細胞在類腦器官中生存和發育。現在,科學家們正在對這些類腦器官進行具體追踪。

參與該項目的研究生Gabriela Goldberg說道:「有了小膠質神經細胞的存在之後,我想這些類腦器官會呈現出更好的發育結果。」

現在,Muotri和他的同事們正在嘗試不同的方法去刺激類腦器官,讓它們發育出更複雜的神經網路,其中就包括類腦器官與蜘蛛形狀機器人的結合。在這個實驗中,電腦負責將類腦器官的電流活動轉化為指示機器人腿部移動的指令。當機器人移動到靠近牆壁位置時,它的感應器會檢測到這一變化,然後電腦再將這些訊號以電脈衝的形式傳給類腦器官。

Muotri表示目前還不確定這些刺激是否會影響類腦器官的發育。這些嘗試可能會失敗,也可能會得出一個越來越複雜的類大腦產物。Muotri建議參與這項研究的科學家們都仔細思考一下該如何去看待或者面對自己可能「無意」中創造出來的「成果」。他說道:「如果你添加的神經元感知到了疼痛怎麼辦?或者,如果我們在這些類腦器官中監測到了記憶又該怎麼辦?」

但哈佛大學生物倫理學家Jeantine Lunshof認為,目前去想這些問題(對類腦器官該做什麼,不該做什麼的問題)還為時過早。她表示:「要想確定應該做什麼,不應該做什麼,你首先要知道'這是什麼'。現在我們所做的是十年前根本就不存在的東西,這是一個全新的領域,根本就不在當下哲學家和倫理學家的了解範疇之內。」Lunshof指出在當下這個研究階段,最重要的一點是不要將類腦器官看作是真正的人類大腦,「這些類腦器官與人類大腦從屬於兩個完全不同的類別範疇。」

這一說法對於從事類腦器官研究的科學家來說非常重要,這樣一來,他們就可以放心地培育更多的類腦器官來進行實驗。Muotri和Trujillo希望能夠實現類腦器官培育過程的自動化,這樣其他科學家也就可以培育出大量低成本、高品質的類腦器官。Muotri表示:「即插即用這一概念我們也想用於類腦器官身上。」

將類腦器官發送到太空中所進行的實驗有可能讓這一概念變成現實。承載那些類腦器官的盒子就是一個自動化裝置的原型,太空站的太空人只需要安裝好箱子,打開電源,這一箱子就能實現獨立運行。未來這一裝置可能在不需要人為乾預的情況下就可以產出類腦器官。

裝載類腦器官的盒子裡配置有相機,每半小時會進行一次拍攝。Muotri會經常查看這些類腦器官的發育情況,但最近他發現所有的照片都不清楚,似乎是被一些氣泡給模糊了。過了一段時間之後,他發現最新拍攝的圖片又恢復了原來的清晰度,氣泡消失不見了。從他的電腦顯示器上,他可以清晰的看到漂浮在米色背景下的六個灰色球體。

他指著顯示器說道:「它們都是球體,大小基本相同。你看它們彼此之間並沒有融合到一起或者是聚到一起,這是好事。」

如果這一嚐試能夠讓類腦器官的大規模生產成為現實,Muotri手工培育類腦器官的技能將不再是優勢,但他對此毫不介意。

「我認為我們可以用我們的大腦來做一些更有難度的事情,」他這樣說道。

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