新冠病毒侵入人體全過程!從腳趾到大腦,科學家追蹤到病毒對身體的巨大摧殘

截止到目前,全球確診COVID-19的病例已超過230萬,死亡人數超過20萬,從新冠病毒爆發開始,臨床醫生和病理學家們就一直在努力瞭解冠狀病毒入侵人體後帶來的損害,他們發現,儘管肺部是病毒的中心引爆點,但其覆蓋範圍可以擴展到其他器官,包括心臟、血管、腎臟、腸、大腦等。

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新冠病毒侵入人體全過程!從腳趾到大腦,科學家追蹤到病毒對身體的巨大摧殘

事情是這樣的。

在杜蘭大學醫學院,肺病和重症監護醫生Joshua Denson發現,一天之內,在約20位重症監護病人中,有2名患者出現癲癇症狀,其餘不少患者出現呼吸衰竭的症狀,還有小部分患者的腎臟功能急劇衰減。

Denson還回憶起,幾天前,醫療團隊試圖努力挽救一名心跳停止的女子,但最終以失敗告終。

他說道,這些病人有著共同的特徵:「他們都是新冠病毒陽性確診患者。」

截至到目前,全球確診COVID-19的病例已超過230萬,死亡人數超過20萬,從新冠病毒爆發開始,臨床醫生和病理學家們就一直在努力瞭解冠狀病毒入侵人體後帶來的損害,他們發現,儘管肺部是病毒的中心引爆點,但其覆蓋範圍可以擴展到其他器官,包括心臟、血管、腎臟、腸、大腦等。

針對新冠病毒疫情預測的論文層出不窮,研究者似乎總是傾向於得出一些更為宏觀的結論,但是在細胞水平上,我們真的瞭解病毒如何攻擊人體細胞嗎?尤其是在大約5%的重症患者體內?

在電腦斷層掃瞄的3D模型中可以看到,一位因冠狀病毒死於喬治華盛頓大學的59歲男子,他的肺部受到了嚴重損傷(黃色部分)。圖源:華盛頓醫院和外科手術室

耶魯大學和耶魯-紐哈芬醫院(Yale New Haven Hospital)的心臟病專家Harlan Krumholz主持著多項收集COVID-19臨床數據的專案,他說:「新冠病毒幾乎可以攻擊人體所有器官並造成毀滅性後果,它的兇猛程度簡直令人不寒而慄。」

深入瞭解這種病毒,可以幫助前線醫生更好地進行治療。賓夕法尼亞大學醫院(HUP)的肺病專科醫生Nilam Mangalmurti說:「在我們開始考慮治療時,採用系統的方法可能會有所幫助。」

最近,他們觀察到一種危險的血液凝結趨勢,這趨勢是否會使一些輕度病例轉變為危及生命的重症病例?在最壞的情況下,是否激發過強的免疫反應,如果使用免疫抑製藥物進行治療能否會有效?為什麼有些醫生口中那些喘不過氣的患者的血氧含量低得驚人?

現在每週大約有1000多篇論文湧入期刊和預印本服務系統,但即使如此,新冠病毒對全人類而言仍然是一種新型的病原體,針對其的治療局面仍然看不到頭。

感染是如何開始的

當確診患者排出帶有病毒的飛沫,同時這些飛沫被其他人吸入時,新型冠狀病毒就透過鼻腔和咽喉進入到了人體內部。

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惠康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)和其他地方的科學家一致認為,病毒會在鼻腔內部給自己找一個舒服的家,科學家們發現鼻腔內部的細胞富含一種叫做血管收縮素轉化酶2(ACE2)的細胞表面受體,而病毒恰需要透過這種受體才能進入細胞。

所以在人體中,有助於調節血壓的ACE2就代表容易被感染的組織,一旦病毒進入細胞內部,就會劫持細胞的生理結構,隨後進行無限自我複製併入侵新細胞。

隨著病毒的繁殖,受感染的人可能會散播大量病毒,尤其是在頭一週。此時,感染者要嘛沒有明顯的患病症狀,要嘛開始發燒、咳嗽、喉嚨痛,同時伴隨著嗅覺和味覺的喪失,或者頭部和身體的疼痛。

如果在初始階段,免疫系統無法抵抗新冠病毒,病毒就會順勢沿著氣管進入身體攻擊肺部,進而引發致命效果。肺部小氣囊中呼吸樹末端的較細較遠分支被稱為肺泡,每個氣囊都由一層同樣富含ACE2受體的細胞排列。

通常,氧氣穿過肺泡進入毛細血管,這些毛細血管就在氣囊的旁邊,然後氧氣被血管帶到身體的其他部位,但是此時免疫系統忙於與入侵者交戰,戰鬥破壞了氧氣的傳輸。處於戰鬥一線的白細胞會釋放出一種叫做趨化因子的炎症分子,這種趨化因子會召喚出更多的免疫細胞靶向殺死被病毒感染的細胞,進而留下大量的液體和死細胞,也就是我們常說的「膿」。

這就是肺炎的潛在病理,伴有相應的症狀:咳嗽、發熱和急促的淺呼吸。部分COVID-19患者得以康復,是因為他們透過鼻腔插管吸氧,進而獲得了更多的氧氣,這也就是呼吸器如此重要的原因。

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但是另外一部分病情惡化的患者,通常也是突然發作,並快速發展為急性呼吸窘迫症候群(ARDS),他們血液中的含氧量急劇下降,呼吸也越來越困難。在X光和電腦斷層掃瞄中,會發現肺部充滿了白色的渾濁物,然而那些地方本應是代表空氣的黑色。這些患者最終往往會用到呼吸器,然而仍然有很多人死去。屍檢表明,他們的肺泡裡塞滿了液體、白細胞、黏液,還有被損毀的肺細胞碎片。

病毒入侵的影響

嚴重情況下,新冠病毒會進入肺部,並對肺部造成嚴重傷害,而人體對病毒的反應,也會傷害許多其他器官。

科學家們才剛剛開始探索這種危害的範圍和性質。

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橫截面圖顯示,受到病毒攻擊時發生細胞膜破裂的免疫細胞在發炎的肺泡或氣囊中擁擠,進而減少了對氧氣的吸收,導致患者咳嗽、發燒加重、呼吸困難。

  • :多達一半的住院患者,他們的酶濃度表明肝臟正在掙扎中,過激的免疫系統和與病毒作鬥爭的藥物都可能會對肝臟造成損害。
  • 腎臟:重症病例中,腎臟損害很常見,致死性也很高。病毒可能直接攻擊腎臟,也可能是和血壓下降一樣造成的全身副作用。
  • :患者報告和活檢數據表明,該病毒會感染富含ACE2受體的下消化道。因此大約有20%或者更多的患者會發生腹瀉。
  • 大腦:一些COVID-19患者同時患有中風、癲癇、精神錯亂和腦部炎症。醫生正試圖瞭解其中哪些是由病毒直接引起的。
  • 眼睛:結膜炎是眼病和眼瞼內側膜的炎症,在最嚴重的患者中更為常見。
  • 鼻子:一些患者失去了嗅覺。科學家推測這種病毒可能會移動到鼻子的神經末梢並破壞細胞。
  • 心臟和血管組織:病毒(藍綠色)通過與細胞表面的血管緊張素轉化酶2(ACE2)受體結合,進而進入細胞,這可能包括血管內壁細胞。感染還會引發血液凝塊,心臟病發作,以及心臟炎症。

一些臨床醫生懷疑,許多重症患者的身體狀況日益趨下的主要原因,是對免疫系統的災難性過度反應,這種過度反應被稱為「細胞因子風暴」,其他病毒感染也會觸發這種反應。細胞因子是指導健康免疫反應的化學訊號分子,但是在細胞因子風暴中,某些細胞因子的濃度劇增,遠遠超出了人體的需要,免疫細胞就開始攻擊健康的人體組織。這可能導致發生血管滲漏,血壓下降,血液凝塊形成,不可逆轉的器官衰竭也會隨之而來。

新冠病毒侵入人體全過程!從腳趾到大腦,科學家追蹤到病毒對身體的巨大摧殘

一些研究表明,住院的COVID-19患者的血液中,炎症誘發的細胞因子濃度明顯升高。天普大學醫院(Temple University Hospital)照顧COVID-19患者的肺病學家Jamie Garfield說:「該疾病真正的發病率和死亡率,可能是由新冠病毒導致的不同炎症反應所決定。」

但是也有人並不認同這一說法。史丹佛大學醫學院的肺病重症監護醫生Joseph Levitt表示:「似乎已經有人迅速採取行動將COVID-19與這些過度炎症反應聯繫起來,但我還沒有看到真正令人信服的數據。」

不但如此,他還擔心抑制細胞因子反應的努力會適得其反。幾種靶向特定細胞因子的藥物已經進入COVID-19患者的臨床試驗,但是Levitt擔心這些藥物可能會抑制人體抵抗病毒所需的免疫反應。他說,「允許更多的病毒進行複製,這確實存在風險」。

同時,還有一些其他科學家正在研究一種完全不同的器官系統,他們說這種器官系統正在使某些患者的心臟和血管迅速惡化。

心臟受到攻擊是相當普遍的情況

在位於義大利北部的布雷西亞,一名有著心臟病所有典型症狀的53歲婦女來到當地醫院的急診室,心電圖上的警示訊號和高濃度的血液標記都表明她的心肌嚴重受損。進一步診斷髮現,她的心臟發生了腫脹並留下疤痕,左心室(通常是心臟的動力室)也十分脆弱,只能泵出正常供血量的三分之一。但是,當醫生在冠狀動脈中注入染色劑、尋找標誌著心臟病發作的阻塞時,他們沒有發現任何東西。而另一項檢測揭示了原因:該婦女患有COVID-19。

雖然病毒究竟如何攻擊心臟和血管還是一個謎,但是許多預印刊物和論文已經證明了這種破壞是相當普遍的。3月25日發表在《 JAMA心臟病學》(JAMA Cardiology)上的一篇論文記錄了中國武漢市416例因COVID-19住院的患者中,有近20%的患者心臟受損。在武漢的另一項研究中,入住ICU的36名患者中有44%患有心律不齊。

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相關論文:

這種破壞似乎會擴展到血液本身。根據4月10日《血栓形成研究》(Thrombosis Research)的一篇論文,在荷蘭ICU的184名COVID-19患者中,有38%的患者血液中出現異常凝塊,有三分之一的患者已經發生了血液凝結。

血塊可能會破裂並進入肺部,阻塞重要動脈—這是一種被稱為肺栓塞的疾病,據報導,這種疾病已經殺死了多位COVID-19患者。動脈血塊也可能進入大腦,引起中風。哥倫比亞大學醫學中心心血管醫學研究員Behnood Bikdeli說,許多患者的血栓副產物D-二聚體嚴重升高。

Bikdeli表示:「在我們的觀察中,發現了很多血液凝塊有可能成為COVID-19疾病嚴重程度和死亡率的主要因素的證據。」

感染也可能導致血管收縮。有些報導說患者會出現手指和腳趾的局部缺血——血流減少會導致手指腫脹、疼痛,甚至組織壞死。

在肺部,血管收縮可能有助於解釋由COVID-19引起的在肺炎中出現的詭異現象的報導:一些患者的血氧水平極低,但是不大喘氣。在疾病的某些階段,這種病毒可能會改變荷爾蒙平衡,進而調節血壓並限制進入肺部的血管。因此,收縮的血管不是阻塞的肺泡阻止了氧氣的吸收。萊維特說:「有一種理論認為,這種病毒會影響血管生物學形態,這就是為什麼我們看到如此低的氧氣含量的原因。」

如果COVID-19會攻擊血管壁,那也可能解釋了為什麼先前患有糖尿病,高血壓等慢性疾病導致血管損傷的患者面臨更高的發展為重症的風險。美國疾病預防控制中心(CDC)最近分析美國14個州的住院患者提供的數據發現,約有三分之一的人患有慢性肺病-許多人患有糖尿病,有一半的人有高血壓。

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Mangalmurti表示,她對重症患者中沒有大量哮喘病或患有其他呼吸系統疾病HUP的ICU中的患者感到震驚,「危險因素似乎是血管相關的疾病:糖尿病,肥胖,年齡,高血壓」。

科學家們正在努力地研究到底是什麼原因造成了心血管損害。心臟和血管壁,就像鼻子和肺泡一樣,富含ACE2受體。病毒或許直接攻擊,或由於肺部混亂導致缺氧會損害血管,或者細胞因子風暴可能會像其他器官一樣破壞心臟。

「我們仍處於起步階段,我們搞不清哪些人易感,為什麼有些人更容易變為重症,為什麼惡化的那麼快……以及為什麼一些人更難康復。」

多個戰場

全球範圍內因呼吸衰竭導致呼吸機短缺的擔憂引起了廣泛關注,但目前還沒有要爭先恐後地購買另一種設備:血液透析機。紐約大學Langone醫學中心的神經科醫生Jennifer Frontera說:「如果這些人沒有死於肺衰竭,必定會死於腎衰竭。」

該中心已經治療了數千名COVID-19患者,醫院正在開發使用不同機器的透析方案,以支持更多患者,透析的必要性可能是因為擁有ACE2受體的腎臟是另一個病毒靶標。

根據一份預印本文獻,武漢市85例住院患者中有27%患有腎功能衰竭。另一份報導顯示,中國湖北和四川兩省近200名住院的COVID-19患者中,有59%的尿液中有蛋白質,44%的人有血液,這些都表示腎臟受損。相同的結論在中國預印本報導上也有顯示,患有急性腎損傷(AKI)的患者死亡的可能性是沒有COVID-19的患者的五倍以上。

醫務人員在義大利的重症監護病房為COVID-19患者提供幫助

中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所的神經科學家賈洪波表示,肺是病毒的主戰場,但一部分病毒可能會攻擊腎臟。就像在真正的戰場上一樣,如果同時攻擊兩個地方,每個地方都會變得更糟。

一項研究從屍檢的腎臟的電子顯微鏡照片中發現了病毒顆粒,這表明存在直接的病毒攻擊,但也不能排除腎臟損傷帶來的附帶效果。目前有證據表明,呼吸機會和包括抗病毒化合物包括瑞德西韋都會增加腎臟損害的風險。細胞因子風暴還會減少流向腎臟的血液,進而造成致命的傷害。

諸如糖尿病之類的歷史疾病也可能增加腎臟受傷的幾率,西北腎臟中心首席醫學官Suzanne Watnick表示:「已患有某些慢性腎臟病的人感染病毒後罹患急性腎損傷的風險更高。」

損傷大腦

COVID-19患者的另一個需要關注的症狀集中在大腦和中樞神經系統。Frontera說,需要神經科醫生來評估她醫院中5%至10%的冠狀病毒患者。但她說,這「可能是對大腦掙扎的人數的低估」,尤其是因為許多人使用鎮靜劑並使用呼吸機。

Frontera曾見過患有腦炎性腦炎,癲癇發作和「交感神經風暴」的患者,這是一種在腦外傷後最常見的由交感神經系統反應過度引起的癲癇樣症狀。一些患有COVID-19的人會暫時失去意識,有的人會中風,許多人會失去嗅覺。Frontera團隊想知道,在特定的情況下,感染是否會抑制感覺缺氧的腦幹反射。這是對軼事性觀察的另一種解釋,即儘管血液中的氧氣含量很低,但有些患者並沒有喘著氣。

Johns Hopkins Medicine的重症監護醫生Robert Stevens表示,ACE2受體存在於神經皮質和腦幹中,但尚不清楚該病毒在什麼情況下會穿透大腦並與這些受體相互作用。也就是說,2003年嚴重急性呼吸系統綜合症(SARS)流行背後的冠狀病毒可能會滲入神經元,有時還會引起腦炎,而新冠病毒正是SARS的近親。

4月3日,日本研究小組在《國際傳染病雜誌》上發表了一項案例研究,報告了一名患有腦膜炎和腦炎的COVID-19患者的腦脊液中發現了新的冠狀病毒,表明它也可以穿透腦膜炎和腦炎,以及中樞神經系統。

一名患有COVID-19的58歲女性患了腦炎,導致大腦組織受損

但是其他因素也可能會損害大腦。例如,細胞因子風暴可能導致腦部腫脹,而血液過度凝結的趨勢可能引發中風。現在的問題是,在工作人員專注於挽救生命的時候,從猜想轉變為信心,甚至神經系統評估(如誘發嘔吐反射或運送患者進行腦部掃瞄)都有傳播病毒的風險。

上個月,匹茲堡大學醫學中心的神經病學家Sherry Chou開始組織一個全球性的研究中心,現在包括50個中心,以從已經接受過護理的患者中提取神經學數據。早期目標很簡單:確定住院患者的神經系統並發症患病率,並記錄其表現。從長遠來看,Chou和她的同事希望收集掃瞄,實驗室測試和其他數據,以更好地瞭解病毒對包括大腦在內的神經系統的影響。

Chou推測了可能的入侵途徑:透過鼻子,然後向上並通過嗅球-解釋了嗅覺喪失的報告-與大腦相連。「這是一個很好的理論,我們必須證明這一點」。

Chou說,大多數神經系統症狀「都是透過口耳相傳的,我認為沒有人可以說自己是專家」。

到達腸道

3月初,一名71歲的密西根州婦女從尼羅河遊船返回時發生流血性腹瀉,嘔吐和腹痛。最初,醫生懷疑她是常見的胃病,例如沙門氏菌感染。但是在她咳嗽後,醫生用鼻拭子檢查了她的新型冠狀病毒。根據《美國胃腸病學雜誌》(AJG)在線發佈的一篇論文,糞便樣本中病毒RNA陽性,在內窺鏡檢查中發現結腸損傷跡象,表明該病毒感染了胃腸道(GI)。

她的病例增加了越來越多的證據表明新的冠狀病毒與其表親SARS一樣,可以感染下消化道的內壁。在多達53%的患者糞便樣本中發現了病毒RNA。

在《胃腸病學》(Gastroenterology)上發表的一篇論文中,一個中國團隊報告了在COVID-19患者的活檢中發現該病毒在胃,十二指腸和直腸細胞中的蛋白質外殼。貝勒醫學院的病毒學家Mary Estes說:「我認為它確實會在胃腸道中複製。」

AJG聯合主編洛杉磯的Cedars-Sinai醫學中心的Brennan Spiegel表示,最近的報告表明多達一半的患者(整個研究中平均大約有20%)會腹瀉。Spiegel等人說,GI症狀不在CDC的COVID-19症狀列表中,這可能導致某些COVID-19病例無法被發現。

「如果你主要的症狀只是發燒和腹瀉,就不會接受COVID檢驗。」胃腸病學聯合編輯,北加州Kaiser Permanente的道格拉斯‧科利表示。

胃腸道中病毒的存在增加了人們的恐慌,即它可以通過糞便傳播。尚不清楚糞便中是否含有完整的傳染性病毒,或者僅含有RNA和蛋白質。愛荷華大學的冠狀病毒專家Stanley Perlman表示,迄今為止,「我們沒有證據」表明糞便傳播很重要。CDC認為,根據SARS和導致中東呼吸綜合征的病毒(新冠狀病毒的另一個危險表親)的經驗,糞便傳播的風險可能較低。

腸道不是疾病攻擊身體的終點。例如,儘管尚不清楚該病毒直接侵入眼內,但仍有多達三分之一的住院患者發展為結膜炎,即粉紅色、水汪汪的眼睛。其他報告表明肝臟受損。在兩個中國中心住院的COVID-19患者中,超過一半的酶水平升高,表明肝臟或膽管受到損傷。但是幾位專家告訴《科學》雜誌,不太可能是病毒直接入侵。他們認為,引起身體衰竭的其他因素,例如藥物或脆弱的免疫系統,更可能導致肝損害。

COVID-19可能對人體造成的破壞圖仍然只是草圖。要想弄清楚它的範圍,以及它可能引發的一系列心血管和免疫作用,將需要多年的艱苦研究。隨著科學的發展,我們希望,不論是顯微鏡下的組織探測還是對患者的藥物測試,都會比使世界停滯不前的病毒有更明智的方法。

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