阿茲海默症關鍵論文被揭發疑似造假,16年來全球醫學專家可能都被呼弄

阿茲海默症關鍵論文被揭發疑似造假,16年來全球醫學專家可能都被呼弄

知名學術期刊《科學》(Science)最近揭露,2006 年在另一知名期刊《 Nature》所發表研究阿茲海默症的關鍵論文圖片有造假疑慮,論文實驗結果存在篡改痕跡。如果最終屬實,也就意味這 16 年來這個領域的研究與資金被運用在錯誤的方向上。

由於這篇論文直接證明了阿茲海默症研究一個重要假說,時至今日,被引用數已超過 2300 次。

而它的直接受益者 —— 第一作者,之後更是獲得巨額支援:4 年間獲 77.4 萬美元經費,以及 700 萬美元的補助。

消息一出,瞬間引起了軒然大波。

此次涉及到的核心論文,2006 年在 Nature 上發表。

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論文提出,一種特定的 β-澱粉樣蛋白寡聚體 Aβ*56 會損傷大腦記憶,或許會是誘導阿茲海默症的關鍵物質。

研究人員表示,他們在轉基因小鼠身上發現了這種物質,並將它提取純化、注射到了年輕健康小鼠體內,結果顯示小鼠記憶力功能出現下降。

當年,這一物質的發現,為澱粉樣蛋白假說提供了有力證據。

該假說提出,在阿茲海默症患者的大腦內,澱粉樣蛋白(Aβ)聚集後形成的寡聚體會形成斑塊,從而導致神經元纖維纏結、神經元丟失等。

但從如今的調查結果來看,這篇論文中關於 Aβ56 實驗結果的 * 關鍵結果圖有重大造假嫌疑 ——實驗結果中竟然出現了幾乎完全一致的條帶。

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針對圖中紅框圈出的部分,調查人員計算兩行條帶合併波段之間的關係強度,結果顯示其相關性達 0.98(1 代表完全一致),“幾乎不可能是自然發生的事件”。

在論文中,作者正是通過這張結果圖論證,隨著老年痴呆小鼠年齡的增加,其體內 Aβ*56 的水平也在增加。

分子生物學家 Elisabeth Bik 表示,可能最初實驗時作者並沒有獲得預期結果,所以把資料篡改成了更符合假設的情況。這就更進一步加深了學界對於 Aβ*56 的懷疑。

要知道,在過去十餘年中,不少專家都在質疑純化 Aβ*56 研究的真實性。

美國肯德基大學阿茲海默病專家 Donna Wilcock 表示,這種寡聚體的性質非常不穩定,會自發轉化成其他類型寡聚體,提純的樣品中很可能是混合物。這就導致無法將記憶力下降的症狀,完全歸結到 Aβ*56 上。

此前學界甚至都在懷疑,Aβ*56 是否真的存在。不少實驗室此前都想提取 Aβ*56,但鮮有成功。

2008 年,澱粉樣蛋白假說的支持者、阿茲海默症知名醫生 Dennis Selkoe 也先後在 2 篇論文中提到,他沒有在人體內發現 Aβ*56。

如今輪到 Science 出面,不單是實驗成果無法復現,更牽扯到這個“巨人的肩膀”可能不復存在。

可能誤導全球研究 16 年

前面提到,這篇“開山之作”直接驗證了澱粉樣蛋白假說。至此之後,學界產業界開始豪擲重金押注於此。

據 Science 消息,當時 NIH(美國衛生研究院)對“澱粉樣蛋白、寡聚物和阿茨海默病”的支持,從 0 上升到去年的 2.87 億美元。

而在今年,NIH 在澱粉樣蛋白的計畫上花費了約 16 億美元。這個數額,直接佔到阿茲海默症研究總資金的一半。

這當中還不計科學家在這一領域上貢獻的想法和思考。過去十多年中,有研究者曾嘗試通過降低澱粉樣蛋白來治療阿爾茲海默症。不過他們的嘗試都宣告失敗:在動物模型中證明有效的治療方法到人類患者中卻是無效的。 

在諾獎得主、史丹佛神經科學家 Thomas Südhof 看來,這是最直接、最明顯的損害了。

此次造假讓阿茲海默症研究領域退回到 10 年前,學術再次分為神經免疫假說、炎症假說和澱粉蛋白變性假說。

而對於產業界來說,諸多製藥公司都基於這一假說開發過藥物。要知道,新藥研發成本高,週期長而若是藥物無法證明有效,一切流程都顯得毫無意義。

值得一提的是,本次調查的發動者,正是源於一次對藥物研究的質疑。

來自范德堡大學的 Matthew Schrag,此前因批評過一款 FDA 批准的 Aβ 抗藥物而聲名狼藉,他找到了一名志同道合的律師。

這名律師正調查一種正在臨床試驗的藥物 Simufilam,開發商聲稱,藥物能改善認知能力,通過修復一種可阻斷 Aβ 沉積的蛋白質。而他們懷疑,這背後的研究存在欺詐性,於是乎利用現有的醫學知識儲備展開了調查。

不過也有網友認為,此次造假並沒有太大的影響,業界目前比較認可的是 Aβ*42 與阿茲海默症的關係。

阿茲海默症關鍵論文被揭發疑似造假,16年來全球醫學專家可能都被呼弄

哈佛大學神經學家表示,雖然 Aβ*56 結果存疑,但希望大家不要對澱粉樣蛋白假說完全放棄。不過他也提到,如果現在幾個臨床藥物實驗都失敗了,這一假說可能會被雪藏。

目前,Nature 已經發佈聲明,開始對這篇論文進行調查。研究團隊所屬學校明尼蘇達大學的一位發言人表示,學校也在審查此事。

值得一提的是,論文一作西爾萬・列斯納(Sylvain Lesné)在被揭露後,同時被發現了大約有 20 篇文章有造假嫌疑。其中有 10 篇和 Aβ*56 有關。調查結果表明,這些論文中至少有 12 張實驗結果圖片有重大造假嫌疑。

阿爾茲海默症領域知名醫生丹尼斯・賽爾克直言:「我認為(這些圖片)除了人為操縱外,沒有任何其他合理解釋。」

與此同時,還有學者還透露,自己在過去和 Sylvain Lesné 的一次合作中發現他提供的圖像非常可疑,於是要求學生復現這一實驗,但最後都失敗了。之後,他對西爾萬提出質疑,對方堅決否認。

最終,這篇合著的論文在發表前被撤回,這位學者也和西爾萬斷交。

通訊作者:我對 Aβ*56 仍有信心

據 Science 方面透露,該論文的通訊作者華人科學家凱倫・阿西婭(Karen Ashe)拒絕接受採訪。但她在回覆郵件中表示,自己仍然對 Aβ*56 有信心,並表示自己還在研究 Aβ 寡聚體結構的相關內容。

與此同時,她認為 Science 的調查誇大和歪曲了這篇論文對學術界的影響。「我花了幾十年來研究阿爾茨海默症,但是卻發現我的一位同事篡改了圖像,誤導了我和整個學術界。」「更讓人痛心的是,一家如此權威的科學期刊,還公然歪曲我的研究成果。」

阿茲海默症關鍵論文被揭發疑似造假,16年來全球醫學專家可能都被呼弄

阿西婭是明尼蘇達大學醫學院神經學教授,同時還是該學校阿茲海默症研究實驗室主任。

實際上,當年因為這項研究,阿西婭拿到了不少阿茲海默症領域的大獎。在論文發表僅兩週後,她就獲得了獎金高達 10 萬美元的 Potamkin Prize。之後還獲得了提供 5 萬美金獎勵 + 20 萬美元研究基金的大都會人壽基金會阿茲海默病醫學研究獎。

據悉,阿西婭從美國國立衛生院(NIH)已經獲得了超過 2800 萬美金資助。

另一邊,該論文第一作者西爾萬(Sylvain Lesné)也因此這項成果而名聲大噪。

阿茲海默症關鍵論文被揭發疑似造假,16年來全球醫學專家可能都被呼弄

2009 年,他在明尼蘇達大學成立了一個由 NIH 提供資金支援的實驗室。2008-2012 年期間,他從 NHS 獲得了 77 萬多美元的資金支援用來研究 Aβ*56,同時還有 700 多萬美金用來研究阿茨海默症的相關問題。2020 年,他還成為了明尼蘇達大學神經科學研究生計畫的主導人。

目前,西爾萬還沒有對外界進行任何回覆,相關調查還在繼續。

參考鏈接:

[1]https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

[2]https://www.startribune.com/senior-university-of-minnesota-scientist-responds-to-fraud-allegations-in-alzheimers-research/600192351/?refresh=true

[3]https://www.zhihu.com/question/544750364

 

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